El virus del SARS-COV2 responsable de la pandemia mundial del coronavirus, también conocido como COVID-19 ha producido grandes estragos por su alta capacidad de contagio, por la morbilidad asociada a complicaciones, no solo pulmonares, sino esencialmente cardiacas, intestinales, cerebrales, renales, etc., por su evolución no bien establecida y por su mortalidad relativamente elevada.
En principio se pensó que se trataba de una enfermedad esencialmente pulmonar: neumonía viral que podría desencadenar un síndrome de dificultad respiratoria del adulto SRDA, con pobre respuesta a la terapia inicial con antibióticos y a la ventilación mecánica, y con una alta mortalidad. Luego de los resultados de dos estudios de autopsia en pacientes fallecidos por COVID-19 realizados por los italianos, se mostró la existencia de dilatación vascular pulmonar asociada a micro y macro trombosis, y de la presencia de exudados alveolares, abril-mayo, 2020. Se planteó como explicación la existencia de una probable “tormenta de citocinas”. El hallazgo de importante desaturación de oxígeno de los enfermos ingresados a UCI, no correlacionaba bien con los síntomas pulmonares y muchos eran admitidos cuando estaban asintomáticos “happy hipoxia”, sin explicarse la pobre respuesta a la ventilación mecánica. Se planteó un enfoque terapéutico totalmente diferente basado en el uso de anticoagulantes IV, aspirina, esteroides IV, hidratación y antivirales más específicos. La clasificación sintomática temprana del COVID-19 en 6 grupos, correlaciona los síntomas con la afectación de órganos y tejidos como corazón, cerebro, intestinos, riñones, etc., permitiendo establecer una terapia temprana lo que podría mejorar la morbilidad y disminuir la mortalidad. La persistencia de los síntomas habla de afectación de órganos envueltos, y no hay datos claros que la desaparición indique mejoría alguna. La enfermedad cardiovascular ha sido asumida por muchos como una manifestación de COVID-19 grave; y no por infección directa del virus, sino por la enfermedad de los vasos pequeños causada por la hipercoagulación de la sangre.
Sin embargo, el Departamento de Salud del Penn State College informó que el 15% de los atletas de fútbol americano que dieron positivo por COVID-19 tuvieron miocarditis, diagnosticados por resonancia magnética, eran atletas levemente sintomáticos y asintomáticos. Como resultado de estos hallazgos, pospusieron su campeonato de otoño. Perez-Bermejo y colaboradores, demostraron que el virus SARS-CoV-2 tenía efecto directo en el corazón, ya que los miocitos cardíacos expresaron un aumento de la enzima ACE2 necesaria para la entrada viral en las células. Los miocitos cultivados mostraron iguales cambios a los observados en las autopsias de pacientes con COVID-19. Por lo tanto, el virus también puede atacar y destruir directamente el corazón, y no sólo indirectamente por estrés hemodinámico, hipoxemia y trombosis de vasos pequeños. Finalmente, Reynolds y colaboradores encontraron el desconcertante hallazgo clínico de que pacientes con COVID-19 asintomáticos podrían desarrollar miocarditis, vasculitis, vasodilatación vascular e hipoxemia. Los hallazgos de estos tres estudios no tienen explicación convincente a la fecha, que no sea la afectación directa por el virus. No se conoce bien cuantos pacientes son realmente asintomáticos, porque muchos pacientes pueden debutar tardíamente hasta varios meses después, con miocarditis y miocardiopatía dilatada.
Actualmente no se conoce bien el mecanismo de la enfermedad COVID-19. En una reciente publicación realizada en eLife Sciences Digest (julio, 2020), Garvin y colaboradores proponen un nuevo mecanismo molecular para COVID-19, la teoría de la “tormenta de Bradicinina” a partir del nuevo análisis de los datos de expresión génica de las células en el líquido de lavado bronco-alveolar (BALF) de pacientes COVID-19 (Wuhan) que se utilizaron para secuenciar el virus, y se compararon con un grupo de 40 controles sanos. Usando una supercomputadora se procesaron datos de 40,000 genes y se analizaron 2.5 billones de combinaciones de genes para sustentar la teoría de la “tormenta de bradicinina”. La comparación con BALF de los controles identificó un desequilibrio crítico en el sistema de renina-angiotensina-aldosterona (RAS), representado por la expresión disminuida de la enzima convertidora de la angiotensina (ECA), en combinación con aumentos de: enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2), renina (REN), angiotensina, receptores del RAS, quininógeno y enzimas calicreínas que lo activan, y dos receptores de bradiquinina (BKR1 y BKR2). Este patrón muy atípico de la RAS eleva los niveles de bradicinina (BK) en múltiples tejidos y sistemas que probablemente causarán dilatación vascular e hipotensión. Estos efectos producidos por la BC explican muchos de los síntomas que se observan en COVID-19, y proporciona puntos de intervención terapéutica que se pueden abordar con los fármacos aprobados por la FDA.
El punto de entrada para el virus es ACE2, que es un componente del eje hipotensor que tiene el efecto contrario del RAS. La BK es una parte potente del sistema vasopresor que induce vasodilatación, natriuresis e hipotensión, es degradada por ACE y aumentada por la angiotensina1-9 producida por ACE2; además de su papel como estabilizador de la presión y de la homeostasis de fluidos, produce inflamación y aumento de la permeabilidad vascular e induce dolor a través de la estimulación de su receptor BKR2. Adicionalmente, se encontró un aumento importante de ácido hialurónico y disminución de las enzimas encargadas de degradarlo. Esta sustancia es capaz de absorber más de mil veces su peso molecular en agua para formar un hidrogel, una especie de gelatina que inhibe el intercambio de gases en los alvéolos produciendo hipoxemia marcada y el patrón de “vidrio esmerilado” encontrado en las imágenes de los pacientes con COVID-19. La bradicinina puede producir trombosis al inhibir la fibrinolisis, inducir hipopotasemia y arritmias graves, y de aumentar 4-5 veces el peso de los pulmones afectados.
El virus SARS-CoV-2 puede entrar a las células nasales donde están expresados los receptores ACE2 y a través de la garganta pasa al estómago dónde resiste al jugo gástrico, luego la infección pasa al intestino que tiene elevadas expresiones de los receptores ACE2 y no a los pulmones inicialmente que no tienen suficientes receptores ACE2, el virus es absorbido por vía linfática hasta llegar el conducto torácico y de ahí a la circulación general pudiendo infectar pulmones, corazón, cerebro y otros órganos. Está bien documentado el papel de la vitamina D en la regulación del RAS a través de la ligadura con el receptor de la vitamina D (VDR) que suprime la expresión de Renina. La Vit D y su receptor VDR disminuidos están relacionados al SDRA por no suprimir la expresión de Renina y por el marcado aumento de la expresión de las enzimas catalizadoras de la vitamina D, lo que a mayor deficiencia mayor gravedad.
La hipótesis de la “tormenta de bradicinina” plantea un nuevo enfoque terapéutico con productos farmacéuticos ya aprobados por la FDA con la finalidad de aumentar la ECA, disminuir la BK, boquear los receptores de BKR1 y BKR2, reducir la producción de ácido hialurónico, aumentar la fibrinolisis y modular la producción de Renina vía suplementos de vitamina D.
Se necesitarían nuevos estudios prospectivos controlados y al azar que demuestren eficiencia y seguridad de estas drogas para tratar el COVID-19.
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